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门诊和急诊抗菌药物处方超说明书情况调查分析
来源:药剂科   作者:刘振兴    发布于:2016-04-28 09:47:25    文字:【】【】【

      超说明书用药是指违反说明书规定的用药行为 ,表现为超适应证 、剂量、剂型、人群等。对于标准用药依据 ,我国为具有法律效力的药品说明书,美国为经 FDA批准的用药办法,并可以采用Drugdex系统,对是否超说明书进行判定,法国标准为。超说明书用药现象非常普遍,其在具备一定合理性的同时,存在用药安全隐患。抗菌药物合理使用一直是规范临床用药的重点内容,为了探索适合医院实际情况的超说明书用药管理模式,笔者对抗菌药物超说明书用药情况进行了调查研究。
      说明书用药合理性分析超说明书用药合理性备受争议 ,原因是多方面的。 首先 ,药品说明书的修订滞后 ;其次 ,特殊人群研究不充分导致用药依据匮乏 ;第三 ,重症状态、疑难疾病等缺乏有效药品等。 因此,某些情况下超说明书用药实为无奈之举 ,例如 ,20世纪解热镇痛药阿司匹林被广泛用于冠心病的预防 ,虽然属于超说明书用药,却使患者受益良多。然而相当多的超说明书用药具有随意性 ,并不具备合理依据。这就造成了超说明书用药 存在诸多用药安全隐患。美国FDA曾收到38例硫酸奎尼丁引起的严重不良事件报告,其中37例为超药品说明书用药。2010年上海某医院使用阿瓦斯汀导致61名患者眼疾的“眼科门事件”,就是一起由超用药适应证引起的典型事件。本次调研结果也可根据其是否具备合理依据,分为缺乏合理依据、依据存在争议、具备合理依据3类 。缺乏合理依据Radley检索160个常用药物在美国1年的处方情况,结果发现70%以上的超说明书用药没有合理依据。本项调研也发现,大多数超说明书用药缺乏合理依据。频次不合理 :抗菌药物给药频次应综合考虑其抗菌特点(浓度依赖型或时间依赖型药物)、抗菌后效应(PAE)以及药物半衰期(t1/2 ) 。
      给药频次不合理主要表现为给药频次过低。β-内酰胺类和克林霉素类为时间依赖型抗生素 ,β-内酰胺类大部分半衰期较短,克林霉素类的PAE与半衰期均较短,两者均需一日内多次给药;喹诺酮类和甲硝唑为浓度依赖型药物,喹诺酮类PAE较长,应结合半衰期给药,如帕珠沙星 t1/2 约 2 h ,环丙沙星 t1/2 约 4 h,应在一天内多次给药,而甲硝唑 PAE小,也需多次给药。虽然门诊一天多次输液比较困难,但若给药频次不够,抗菌药物体内浓度不足,难以达到预期的抗菌活性,势必疗效下降,并且易导致细菌耐药。也存在给药频次过高的情况,如阿莫西林-克拉维酸钾分散片(q8 h → q6 h )、头孢呋辛酯片(bid → tid)、帕珠沙星注射液(bid → tid )、阿奇霉素(qd →bid)。频次过高容易导致患者依从性差,还可能引起药物蓄积。单次剂量不合理:单次剂量过高可能由给药频次过低间接导致,容易造成血药浓度波动大;单次剂量过低则会降低药物的体内浓度,导致抗菌效果不佳,延误病情。
      溶媒不合理:溶媒用量过少会影响药物溶解,而且药物浓度高易发生不良反应;溶媒用量过多使滴注时间延长,血药浓度偏低 ,杀菌强度降低 ,并可能增加降解产物及致敏概率。 帕珠沙星针(0 .3 g 用100 ml溶媒 → 250 或 500 ml 溶媒) 、头孢硫脒针(1 g用250 ml 溶媒 → 500 ml 溶媒),均属于溶媒量偏高 。依据存在争议超给药频次 :虽然大部分β-内酰胺类是时间依赖型药物 ,但对于 t1/2 > 2 h 的头 孢类药物或 PAE 长的 ,可以一天给药一次 ,如头孢 曲松。 但也有观点认为 ,由于药物半衰期并没有 特别长,如头孢曲松 t1/2 为 7 ~ 8 h ,一天两次给药并 不违反药动学规律 ,也不会引起药物蓄积 ,反而可能 减小血药浓度波动 ,使之趋向平稳。超特殊人群 :头孢他啶主要通过肾脏以原型排 泄 ,老年人因存在肾功能不全的风险 ,其用量建议为常用量的1/2 ~ 2/3 。 根据说明书 ,对于 65 岁以上 老人 ,注射用头孢他啶最高剂量为 3 g /d ,有超说明 书用药为4 g /d 。 但有报道表明[11] ,给予肾功能受 损的80 岁老人头孢他啶4 g /d 后 ,未见肾功能进一 步受损 ,亦未见其他不良反应。具备合理依据超频次 :左氧氟沙星为浓度依赖型药物 ,t1/2 为 6 ~ 8 h ,PAE 较长 ,其注射剂说明书却要求一天两次给药,临床反映不合理,普遍超 说明书用药(qd)。中华医学会推荐左氧氟沙星每日 单次给药,国外也比较认同此观点 ,既不违反药 动学规律 ,又能提高患者的依从性 
      用于治疗蜂窝织炎、疥疮等皮肤病。有报道表明,甲硝唑注射液局部涂擦治疗皮肤擦伤疗效良好、应用方便、无刺激性、不良反应少 ,虽为超说明书用药 ,却值得推广。
      超适应证用药 :按照说明书 ,制霉素片用于治疗消化道念珠菌感染。调研显示该药普遍被外用于鹅口疮和带下病。 新生儿鹅口疮是由白色念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。 早在20世纪50年代 ,外用 制霉菌素对鹅口疮有特效已见报道,目前也被广泛应用于临床 。 此外 ,有报道称 ,将制霉素片外用治疗念珠菌性阴道炎效果良好 。
      分级管理办法展望对于超说明书用药 ,一方 面国家相关部门应加强药品审批监督 ,尤其应严格监控药品说明书的审核与批准 ,并能敦促和保障药 品说明书及时更新 ,但是由于说明书的修改费时、费力且存在经济利益矛盾 ,因此困难重重。 此外 ,国际上已有对超说明书用药进行立法的国家 ,包括美国 、法国等 ,各国均非常重视超说明书用药依据的合理性判定。 2010 年广东省药学会印发《药品未注 册用法专家共识》 ,国内各家医院对于超说明书用药的药事管理尚处于探索阶段。如何进行医院内部管理成为焦点,潘祺琦和韩吉等均提出过超说明书用药的分类干预方案 。
      根据本次调研结果 ,可将用药依据分为3个等级 ,以备后续分级管理 :①用药不合理 ,判为不适宜处方 ;②个人经验等低等级证据,可设定处方权限、患者签署知情同意书、处方注明原因等 ;③有循证医学依据支持,或参照专家共识指南,可由科室递交书面材料 ,经医院药事管理与药物治疗学委员会审理后,统一备案。在制订分级管理目录时,应充分查 证文献 ,积极与临床科室联络交流 ,提高方案的可行性。

 

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